Genes BRCA1 y BRCA2: riesgo de cáncer de mama

¿Qué son los genes BRCA1 y BRCA2?

BRCA1 y BRCA2 son genes que todos tenemos, cuya función principal es detectar y corregir lesiones en el ADN que, si no se repararan, podrían llevar al desarrollo de células cancerígenas. Es decir, son genes que impiden la aparición de determinados tipos de tumores.

Cuando uno de estos genes sufre una mutación, pierde su capacidad protectora, volviéndonos más susceptibles a la aparición de tumores malignos, especialmente cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de próstata.

¿Qué son los antioncogenes?

El cáncer es una enfermedad que aparece cuando una célula de un órgano o tejido sufre una mutación, pierde sus características básicas y pasa a multiplicarse de forma descontrolada, diseminándose por el cuerpo. Por lo general, el cáncer surge cuando el ADN de la célula sufre una lesión.

Como las agresiones al ADN celular ocurren a toda hora —exposición a la radiación solar, a toxinas en el aire o en los alimentos, contacto con virus, consumo de drogas (lícitas o ilícitas), etc.—, nuestro organismo cuenta con mecanismos especializados para reparar el ADN dañado y evitar la aparición de células tumorales. Entre los diversos mecanismos de defensa están los antioncogenes (también llamados genes supresores de tumores), genes responsables de reparar las lesiones del ADN. BRCA1 y BRCA2 son dos ejemplos de la familia de los antioncogenes.

Cuando los antioncogenes BRCA1 o BRCA2 sufren una mutación (ya se han identificado más de 1000 mutaciones distintas, algunas de ellas con mayor impacto sobre el riesgo de cáncer que otras), pierden la capacidad de suprimir la aparición de tumores, dejando al individuo más expuesto al desarrollo de cánceres, principalmente cánceres de mama y de ovario.

La razón por la cual las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 predisponen al desarrollo preferente de tumores en la mama y en los ovarios aún no está totalmente aclarada (como veremos a continuación, otros tumores también están relacionados con los genes BRCA1 y BRCA2, pero en proporciones menores).

Las mutaciones en los antioncogenes BRCA1 y BRCA2 son hereditarias. Estas mutaciones se transmiten de una generación a otra mediante herencia autosómica dominante. Esto significa que una persona que hereda una copia mutada de BRCA1 o BRCA2 de uno de los progenitores ya tiene un riesgo aumentado de padecer determinados tipos de cáncer, incluso aunque la otra copia del gen sea normal.

Prevalencia de las mutaciones BRCA1 y BRCA2

La prevalencia de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 es más elevada en ciertos grupos étnicos. Por ejemplo, las mujeres de origen judío askenazí tienen una probabilidad significativamente mayor de presentar variantes patogénicas en los genes BRCA1/2, con una prevalencia de alrededor del 2,5 % para algunas mutaciones específicas. Estas mutaciones también se han identificado en poblaciones concretas en regiones como Islandia, Canadá, América Latina y algunos grupos afroamericanos.

De acuerdo con estudios, la probabilidad de que una persona de la población general de Estados Unidos tenga alguna variante patogénica en los genes BRCA1/2 es de aproximadamente 1 entre 400, pero en individuos de ascendencia askenazi, la prevalencia es de alrededor de 1 entre 40.

En la población general, la prevalencia es baja: solo el 0,1 % tiene mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2.

Riesgo de cáncer

Las pacientes portadoras de una mutación en BRCA1 presentan un riesgo de por vida de cáncer de mama de entre el 57 y el 72 %, mientras que, para mutaciones en BRCA2, el riesgo varía del 45 al 69 %. Para el cáncer de ovario, el riesgo es del 39 al 59 % en las mutaciones de BRCA1 y del 11 al 20 % en las mutaciones de BRCA2. Además, las mujeres con mutación en BRCA1 con frecuencia presentan cáncer de mama más temprano (antes de los 50 años) y con características más agresivas, como el cáncer de mama triple negativo.

Cuanto más tiempo vive una mujer, mayor será su riesgo de tener cáncer. Por ejemplo, prácticamente todas las mujeres con mutación de estos genes que viven hasta los 90 años ya habrán tenido al menos un episodio de cáncer de mama a lo largo de su vida. También existe un riesgo aumentado de un segundo diagnóstico de cáncer de mama; es decir, la mujer con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 tiene un alto riesgo de presentar un nuevo cáncer de mama, incluso aunque haya logrado curarse de un cáncer previo.

A modo de comparación, se estima que, en promedio, 12 de cada 100 mujeres de la población general desarrollarán cáncer de mama a lo largo de la vida. En cambio, entre aquellas con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2, esa tasa sube a 60 de cada 100 mujeres.

Por lo tanto:

La mayoría de las mujeres con cáncer de mama no presenta mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 (la prevalencia del gen defectuoso es baja en la población general).
La mayoría de las mujeres con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 desarrollará cáncer de mama en algún momento de la vida.

Otros tumores

Los hombres portadores de genes BRCA1 o BRCA2 mutados también tienen un riesgo aumentado de cáncer de mama, pero en proporciones mucho menores que en las mujeres, de alrededor del 10 %. Por otro lado, el riesgo de cáncer de próstata es hasta 5 a 9 veces mayor en los portadores de mutaciones en el gen BRCA2, y de 3 a 4 veces mayor en las mutaciones del gen BRCA1.

Además de los cánceres de mama, ovario y próstata, también existe un riesgo aumentado de cáncer de páncreas, trompas de Falopio, melanoma y carcinoma peritoneal en portadores de mutación en los genes BRCA1 o BRCA2. Sin embargo, estos riesgos varían significativamente y, en algunos casos, aún no están ampliamente establecidos en las guías clínicas.

Los estudios sugieren, por ejemplo, que los portadores de BRCA2 tienen entre un 2 y un 5 % de riesgo de por vida de cáncer de páncreas, un riesgo ligeramente superior al de los portadores de BRCA1.

¿Cuándo investigar la mutación genética?

Como solo el 0,1 % de la población tiene genes BRCA1 o BRCA2 defectuosos, no es práctico ni económicamente viable realizar pruebas de forma indiscriminada a toda la población.

La presencia de dos familiares con cáncer de mama no es sinónimo de una mutación genética heredada. La mayoría de las personas o familias con cáncer de mama no presenta mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2. Para considerar la posibilidad de una mutación y, en consecuencia, la indicación del test, deben estar presentes algunas características familiares:

Diagnóstico de cáncer de mama u ovario en 3 o más miembros de la familia.
Diagnóstico de cáncer de mama antes de los 50 años en al menos un miembro de la familia.
Pacientes con 2 episodios distintos de cáncer de mama (no recidiva del tumor, sino un nuevo cáncer).
Familiares cercanos con cáncer de mama y cáncer de ovario.
Cáncer de mama en hombres.
Cáncer de mama en ambas mamas.
Paciente con cáncer de mama y familiares cercanos con otros tipos de cáncer, como páncreas o próstata.

Test genético

Las pruebas genéticas para BRCA1 y BRCA2 pueden arrojar los siguientes resultados:

Positivo para mutaciones de alto riesgo en los genes BRCA1 o BRCA2: significa que se identificó en la paciente una mutación conocida por aumentar el riesgo de cáncer de mama u ovario.
Probablemente negativo o resultado inconcluso: indica que la paciente no tiene una mutación conocida de BRCA1 o BRCA2. Este resultado no excluye la posibilidad de riesgo hereditario, ya que no todas las mutaciones se detectan en las pruebas actuales y muchas mutaciones genéticas aún no se han descubierto.
Negativo real: indica que se descartó en la paciente una mutación conocida en uno de los familiares. Este resultado, por lo general, indica que el riesgo de cáncer de mama es similar al de la población general.
Positivo para una mutación genética de significado desconocido: indica que la paciente presenta una mutación, pero todavía no se sabe si aumenta el riesgo de cáncer de mama u ovario.

Un resultado negativo no significa que la paciente no pueda desarrollar un cáncer, del mismo modo que un resultado positivo no quiere decir que necesariamente vaya a desarrollar cáncer.

¿Qué hacer cuando el estudio genético es positivo?

Cuando la paciente recibe la noticia de que tiene una mutación reconocidamente peligrosa en los genes BRCA1 o BRCA2, deben ponerse sobre la mesa algunas opciones para la prevención del cáncer de mama y de ovario.

Cribado frecuente

Las mujeres deben seguir la siguiente rutina de cribado de malignidades:

Autoexploración mamaria mensualmente, a partir de los 18 años.
Exploración clínica de las mamas por un médico con experiencia de dos a cuatro veces al año, comenzando a los 25 años.
Mamografía o resonancia magnética de las mamas cada seis meses, a partir de los 25 años.
Cribado del cáncer de ovario con ecografía transvaginal y niveles de CA-125 dos veces al año, a partir de los 35 años (o 10 años antes del caso más precoz en la familia).

Los hombres deben seguir la siguiente rutina:

Autoexploración mamaria mensual.
Exploración clínica de las mamas por un médico con experiencia cada seis meses.
Mamografía anual, sobre todo si hay ginecomastia.
Cribado adecuado para el cáncer de próstata.

Cirugía preventiva

La mastectomía bilateral y la extirpación de las trompas y los ovarios son opciones radicales, pero con resultados eficaces en la prevención del cáncer en pacientes con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2.

La mastectomía reduce en más del 90 % el riesgo de cáncer de mama, siendo más eficaz la extirpación total de la mama. Las técnicas modernas que preservan los pezones y la piel tienen resultados similares, con menor impacto estético. Muchas pacientes optan por una cirugía plástica reconstructiva después de la mastectomía. La extirpación de los ovarios reduce el riesgo de cáncer de ovario en un 90 % y reduce en un 60 % el riesgo de cáncer de mama.

Para portadores de BRCA1, se recomienda que la salpingooforectomía profiláctica (extirpación de trompas y ovarios) se realice entre los 35 y 40 años, mientras que para portadores de BRCA2, esta cirugía puede considerarse entre los 40 y 45 años, ya que el riesgo de cáncer de ovario tiende a ser menor y a aparecer más tarde. Esta cirugía, además de reducir el riesgo de cáncer de ovario y de trompas, ha mostrado mejorar la supervivencia a largo plazo.

A pesar de los resultados favorables, ambas cirugías conllevan un gran impacto emocional en las pacientes. La mastectomía bilateral puede tener efectos desfavorables tanto en la autoestima como en la libido de la paciente. Por su parte, la ooforectomía (extirpación de los ovarios) provoca una menopausia precoz.

Prevención con medicamentos

El tamoxifeno puede reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres con mutaciones en los genes BRCA, aunque el grado de eficacia todavía no está completamente aclarado. Los estudios señalan que el tamoxifeno es particularmente eficaz en mujeres con mutación en BRCA2, ya que muchos cánceres asociados a BRCA2 son positivos para receptores hormonales.

Los anticonceptivos hormonales (píldora, parche cutáneo, anillo vaginal o implante) también pueden reducir el riesgo de cáncer de ovario.

Influencia del estilo de vida sobre el riesgo

Los estudios sugieren que factores del estilo de vida, como la práctica de actividad física y la lactancia materna, pueden influir en el riesgo de cáncer en portadores de mutaciones BRCA.

La actividad física, por ejemplo, se asoció con una reducción del 20 % en el riesgo de cáncer de mama.

La edad en el primer parto también puede influir: las mujeres portadoras de una mutación BRCA1 que tuvieron hijos más tarde presentan un riesgo ligeramente menor de cáncer de mama. Además, en mujeres portadoras de BRCA1, la lactancia materna se ha asociado con una reducción del riesgo de cáncer de mama y de cáncer de ovario.

Cuidados con el cribado del cáncer en pacientes con mutación BRCA

Las mujeres con mutación en BRCA1 o BRCA2, por su mayor susceptibilidad a lesiones por radiación debido al papel de los genes BRCA en la reparación del ADN, deben evitar exposiciones innecesarias a radiografías mamarias antes de los 30 años, siendo la resonancia magnética una alternativa preferible para el cribado precoz.

Aunque el riesgo de cáncer asociado a la radiación es bajo para la mayoría de las personas, las pacientes con mutación BRCA pueden tener un riesgo mayor debido al deterioro de la capacidad de reparación del ADN.

Otras recomendaciones de cribado para cáncer en portadores de BRCA

Para portadores de BRCA1 o BRCA2 con antecedentes familiares de cáncer pancreático, se recomienda iniciar el cribado del cáncer de páncreas a los 50 años o 10 años antes de la edad del diagnóstico más precoz en la familia. Este cribado incluye pruebas de imagen específicas, como la ecografía endoscópica o la resonancia magnética pancreática. En cuanto al melanoma, aunque no existen guías específicas, es aconsejable que los portadores de BRCA eviten la exposición excesiva al sol y se realicen revisiones cutáneas anuales.

Aspectos reproductivos y asesoramiento genético

Como las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 se heredan de forma autosómica dominante, existe una probabilidad del 50 % de que los hijos de un portador hereden la mutación. Para individuos en edad reproductiva, el asesoramiento genético puede incluir opciones como el diagnóstico genético preimplantacional (DGP), que permite el análisis genético de embriones obtenidos mediante fecundación in vitro antes de su implantación en el útero.