Síndrome de Gilbert, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson e Rotor

Introdução

As síndromes de Gilbert, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson e Rotor são quatro doenças raras do fígado de origem genética, ou seja, causadas por alterações no DNA que passam de pais para filhos.

Essas alterações atrapalham o funcionamento normal do fígado, especialmente no processo de eliminação de uma substância chamada bilirrubina, que, quando se acumula no sangue, provoca icterícia — uma coloração amarelada visível na pele e nos olhos.

Apesar de as quatro síndromes estarem relacionadas ao aumento da bilirrubina no corpo, elas têm causas diferentes, níveis de gravidade distintos e exigem cuidados específicos. Antes de explicarmos cada uma delas em detalhes, é importante entender o que é a bilirrubina e como ela se relaciona com a icterícia.

O que são as bilirrubinas e o que causa a icterícia?

O sangue humano é composto por diversas células, incluindo as hemácias, também conhecidas como glóbulos vermelhos, que são responsáveis por transportar o oxigênio pelo corpo. As hemácias têm uma vida útil de cerca de 120 dias. Quando envelhecem, são destruídas principalmente no baço, liberando um pigmento amarelo chamado bilirrubina.

Essa bilirrubina recém-formada é chamada de bilirrubina indireta (ou não conjugada). Ela é insolúvel em água, o que significa que não pode circular livremente no sangue nem ser eliminada diretamente pelos rins ou intestinos. Para ser transportada com segurança pelo organismo até o fígado, ela se liga a uma proteína chamada albumina, que age como um “carregador” temporário.

No fígado, a bilirrubina indireta é processada por uma enzima chamada glucuroniltransferase, que a transforma em bilirrubina direta (ou conjugada), agora solúvel em água. A bilirrubina direta é então excretada na bile, um fluido produzido pelo fígado, e eliminada pelas fezes — processo essencial para impedir o acúmulo desse pigmento no organismo.

A icterícia surge quando a quantidade de bilirrubina no sangue se eleva além do normal, levando ao seu acúmulo na pele, nos olhos e nas mucosas. Esse acúmulo provoca a coloração amarelada característica da condição.

O aumento da bilirrubina pode ocorrer de duas formas principais:

Aumento da bilirrubina indireta (não conjugada): ocorre quando o fígado não consegue transformar a bilirrubina em sua forma solúvel, ou seja, não consegue conjugá-la adequadamente. Isso pode acontecer por alterações genéticas que afetam enzimas do fígado (como nas síndromes de Gilbert ou Crigler-Najjar), ou por aumento na produção de bilirrubina, como nos casos de destruição exagerada das hemácias (anemias hemolíticas).
Aumento da bilirrubina direta (conjugada): ocorre quando a bilirrubina já foi corretamente processada pelo fígado, mas encontra dificuldade para ser eliminada pelas vias biliares. Isso pode acontecer por obstruções nos canais que transportam a bile (como cálculos ou tumores) ou por defeitos genéticos que impedem o fígado de liberar a bilirrubina para fora das células (como na síndrome de Dubin-Johnson e Rotor).

A única maneira do corpo eliminar a bilirrubina indireta produzida diariamente pela destruição das hemácias velhas é através da sua conjugação em bilirrubina direta no fígado. Somente a bilirrubina direta consegue ser excretada na bile para ser eliminada nas fezes, impedindo sua acumulação.

Para informações mais detalhadas sobre a ictérica, leia: Icterícia: causas, sintomas e tratamento.

O que é a Síndrome de Gilbert?

A síndrome de Gilbert (pronuncia-se “Gilbêr”) é uma condição genética benigna que afeta cerca de 5 a 10% da população mundial. Também chamada de disfunção hepática constitucional, ela ocorre por uma leve alteração na capacidade do fígado de processar a bilirrubina indireta, resultando em aumentos temporários e inofensivos desse pigmento no sangue.

A principal causa da síndrome de Gilbert é uma mutação no gene UGT1A1, responsável pela produção de uma enzima chamada glucuroniltransferase. Essa enzima tem a função de transformar a bilirrubina indireta (que é insolúvel e tóxica) em bilirrubina direta (que é solúvel e pode ser eliminada pelas fezes).

Na síndrome de Gilbert, a atividade dessa enzima está reduzida em até 70–80%, o que significa que o fígado demora mais para fazer essa conversão. Como resultado, a bilirrubina indireta pode se acumular moderadamente no sangue, especialmente em certas situações como estresse, jejum ou infecções.

Como a síndrome de Gilbert é herdada

Para desenvolver a síndrome de Gilbert, a pessoa precisa herdar duas cópias do gene alterado UGT1A1 — uma do pai e outra da mãe. Quem herda apenas uma cópia do gene mutado geralmente não apresenta sintomas e pode nem saber que carrega essa alteração.

Estima-se que cerca de 30% da população tenha apenas uma cópia do gene alterado, sem qualquer repercussão clínica.

Sintomas da síndrome de Gilbert

Na maioria dos casos, a síndrome de Gilbert não causa sintomas visíveis. Quando aparecem, são leves e transitórios, sendo o mais comum uma coloração amarelada discreta nos olhos ou na pele (icterícia).

Isso acontece porque, mesmo nos indivíduos que herdaram as duas cópias alteradas do gene, a atividade da enzima glucuroniltransferase permanece em cerca de 20 a 30% do normal — o suficiente para manter os níveis de bilirrubina no sangue abaixo de 3,0 mg/dL, o que raramente provoca icterícia perceptível.

A coloração amarelada da pele pode surgir em situações que aumentam temporariamente a produção de bilirrubina ou reduzem sua eliminação, como:

Jejum prolongado;
Estresse físico ou emocional;
Doenças febris;
Desidratação;
Exercícios físicos intensos;
Durante o período menstrual (em algumas mulheres);
Uso de certos medicamentos;
Episódios de destruição acelerada das hemácias (hemólise).

A icterícia nesses casos costuma ser leve e passageira, e não traz riscos à saúde.

Como a síndrome de Gilbert é diagnosticada?

A síndrome de Gilbert costuma ser descoberta por acaso, durante exames de sangue de rotina, especialmente aqueles feitos para avaliação da função do fígado. O paciente geralmente não sente nada, mas apresenta um nível de bilirrubina total discretamente elevado, com predomínio da fração indireta.

Outros exames do fígado, como TGO, TGP, fosfatase alcalina e Gama-GT, permanecem normais, o que ajuda a diferenciar a síndrome de outras doenças hepáticas mais graves.

Em muitos casos, nenhum outro exame é necessário. A história clínica e os achados laboratoriais típicos são suficientes para confirmar o diagnóstico.

Consequências e riscos da síndrome de Gilbert

A síndrome de Gilbert é considerada totalmente benigna. Não causa danos ao fígado, não compromete a saúde a longo prazo e não exige restrições alimentares ou de estilo de vida. A expectativa de vida é normal, e a qualidade de vida não é afetada.

Curiosamente, alguns estudos sugerem que níveis ligeiramente mais altos de bilirrubina podem ter efeito antioxidante, ajudando a proteger contra doenças cardiovasculares e até alguns tipos de câncer — embora isso ainda esteja em investigação.

Precauções e tratamento da síndrome de Gilbert

Não é necessário nenhum tratamento específico para a síndrome de Gilbert. Porém, alguns cuidados são importantes:

A glucuroniltransferase também é usada para metabolizar certos medicamentos no fígado. Pessoas com síndrome de Gilbert podem ter uma resposta alterada a medicamentos como:
- Irinotecano (quimioterápico usado em alguns tipos de câncer);
- Indinavir (antiviral usado no tratamento do HIV);
- Alguns anticoncepcionais hormonais e medicamentos anticonvulsivantes.

Por isso, é importante informar seu médico caso tenha o diagnóstico da síndrome, especialmente antes de iniciar qualquer medicação nova.

Fora isso, não há restrições alimentares ou de atividades físicas. O consumo de álcool deve ser feito com moderação — como se recomenda para qualquer pessoa saudável.

O que é a síndrome de Crigler-Najjar?

A síndrome de Crigler-Najjar é uma condição genética rara e mais grave que a síndrome de Gilbert. Assim como ela, está relacionada a um problema na conjugação da bilirrubina indireta pelo fígado, devido a defeitos no mesmo gene, o UGT1A1, responsável pela produção da enzima glucuroniltransferase.

Enquanto na síndrome de Gilbert essa enzima funciona parcialmente, na síndrome de Crigler-Najjar a deficiência é muito mais acentuada. Por isso, o corpo tem grande dificuldade — ou nenhuma capacidade — de transformar a bilirrubina indireta em direta, o que leva a níveis muito altos de bilirrubina no sangue desde o nascimento.

Existem dois tipos de síndrome de Crigler-Najjar, com gravidades diferentes:

Crigler-Najjar tipo 1

É a forma mais grave e rara da doença. Nessa variante, a enzima glucuroniltransferase está praticamente inativa, com atividade funcional zero. Como resultado, o fígado não consegue realizar a conversão da bilirrubina indireta, levando a um acúmulo intenso desse pigmento no sangue.

A doença costuma se manifestar logo nos primeiros dias de vida, com uma icterícia intensa e persistente, e pode evoluir para uma complicação grave chamada kernicterus, uma forma de intoxicação do cérebro causada pelo excesso de bilirrubina indireta.

Kernicterus: é uma lesão cerebral causada pelo depósito de bilirrubina no sistema nervoso central. Pode provocar convulsões, atraso no desenvolvimento, problemas motores graves e até levar à morte, se não tratado rapidamente (leitura sugerida: Icterícia neonatal: causas e tratamento).

Nos casos de Crigler-Najjar tipo 1, os níveis de bilirrubina total podem ultrapassar 30 a 50 mg/dL, valores muito acima do normal e perigosos para o sistema nervoso.

Crigler-Najjar tipo 2

Nesta forma, a enzima glucuroniltransferase ainda tem alguma atividade residual — em torno de 10% — o que permite um controle parcial da bilirrubina indireta. Por isso, a doença é menos grave e o risco de kernicterus é menor.

Os sintomas podem surgir mais tardiamente, durante a infância ou adolescência, com icterícia leve a moderada, mas sem risco iminente de complicações neurológicas na maioria dos casos. Os níveis de bilirrubina costumam ficar entre 6 e 20 mg/dL, podendo variar com o tempo.

Diagnóstico da síndrome de Crigler-Najjar

O diagnóstico costuma ser feito nos primeiros dias de vida, especialmente na forma tipo 1, devido à icterícia grave e persistente. Exames de sangue mostram bilirrubina total muito elevada, com predomínio da fração indireta, enquanto os demais exames hepáticos permanecem normais.

Nos casos menos graves, o diagnóstico pode exigir exames genéticos para identificar mutações no gene UGT1A1.

Tratamento da síndrome de Crigler-Najjar

Tipo 1 – Tratamento intensivo

O tratamento da Crigler-Najjar tipo 1 deve começar logo após o nascimento, com o objetivo de evitar o kernicterus. Como o fígado não consegue eliminar a bilirrubina indireta, é preciso usar métodos alternativos para reduzir sua concentração no sangue:

Fototerapia intensiva: o bebê é exposto diariamente à luz azul especial (geralmente por 10 a 12 horas por dia), que ajuda a quebrar a bilirrubina em compostos solúveis que podem ser eliminados pela urina e pelas fezes. Quanto mais nova for a criança, maior a eficácia do tratamento, já que a luz penetra melhor na pele.
Plasmaférese (troca de plasma): é um procedimento hospitalar que remove parte do plasma sanguíneo, onde a bilirrubina está presente, substituindo-o por plasma limpo. É usado em casos mais graves para evitar o acúmulo tóxico da bilirrubina.

Esses tratamentos são temporários e paliativos, ou seja, apenas controlam os níveis de bilirrubina, mas não resolvem a causa da doença. O único tratamento definitivo é o transplante de fígado, que fornece ao paciente um fígado com atividade normal da enzima ausente.

Tipo 2 – Tratamento com medicamentos

Nos casos de Crigler-Najjar tipo 2, em que há risco menor de complicações neurológicas, o tratamento pode incluir o uso de medicamentos como o fenobarbital. Apesar de ser um remédio anticonvulsivante, ele tem um efeito colateral útil: aumenta a atividade da enzima glucuroniltransferase, ajudando a reduzir os níveis de bilirrubina em até 25%.

O fenobarbital costuma ser bem tolerado e pode ser usado de forma contínua ou intermitente, dependendo da intensidade da icterícia e da resposta clínica.

Prognóstico da síndrome de Crigler-Najjar

Crigler-Najjar tipo 2: geralmente tem bom prognóstico. Muitos pacientes levam uma vida normal com acompanhamento clínico e uso de medicamentos quando necessário.

Crigler-Najjar tipo 1: sem tratamento, a doença costuma ser fatal nos primeiros anos de vida devido ao kernicterus. Com fototerapia rigorosa e transplante de fígado, o prognóstico pode ser bastante melhorado.

O que é a síndrome de Dubin-Johnson?

A síndrome de Dubin-Johnson é uma condição genética rara, mas benigna, que também provoca icterícia. No entanto, ao contrário das síndromes de Gilbert e Crigler-Najjar — que envolvem o acúmulo de bilirrubina indireta —, na Dubin-Johnson o que se acumula no sangue é a bilirrubina direta (conjugada).

Causa da síndrome de Dubin-Johnson

Nesta doença, o fígado consegue processar normalmente a bilirrubina indireta, convertendo-a em bilirrubina direta. O problema está na fase final da eliminação, ou seja, na excreção da bilirrubina direta pela bile.

Esse defeito é causado por mutações no gene ABCC2, que codifica uma proteína chamada MRP2 (Multidrug Resistance-associated Protein 2). Essa proteína funciona como uma “bomba de transporte”, responsável por jogar a bilirrubina processada para dentro dos canalículos biliares — pequenas vias que a conduzem até o intestino.

Quando a MRP2 não funciona corretamente, a bilirrubina direta se acumula dentro das células do fígado e no sangue, pois não consegue ser eliminada eficientemente.

Sintomas da síndrome de Dubin-Johnson

Na maioria dos casos, a síndrome de Dubin-Johnson é assintomática, ou seja, a pessoa não sente nada e leva uma vida completamente normal. A icterícia pode aparecer em graus leves ou moderados, com coloração amarelada dos olhos e da pele, geralmente sem sinais de doença hepática.

Essa coloração amarelada costuma se tornar mais evidente em situações como:

Infecções virais;
Estresse físico;
Gravidez;
Uso de anticoncepcionais hormonais.

Um achado clássico, mas que só aparece em exames mais aprofundados, é a coloração escura do fígado — quase preta — observada em biópsias ou cirurgias. Isso ocorre pelo acúmulo de pigmentos derivados da bilirrubina nas células hepáticas, mas não causa danos ao órgão.

Diagnóstico da síndrome de Dubin-Johnson

O diagnóstico geralmente é feito por exclusão, quando se investiga uma icterícia persistente com bilirrubina direta aumentada, mas os demais exames de função hepática estão normais:

Transaminases (TGO e TGP): normais;
Fosfatase alcalina e Gama-GT: normais;
Ausência de inflamação hepática, obstrução biliar ou lesões estruturais.

Em alguns casos, testes especiais de excreção de pigmentos biliares ou análise genética do gene ABCC2 podem confirmar o diagnóstico, mas nem sempre são necessários.

Tratamento da síndrome de Dubin-Johnson

A síndrome de Dubin-Johnson não exige tratamento específico. Trata-se de uma condição benigna e estável ao longo da vida, que não compromete o fígado, nem traz riscos de complicações a longo prazo.

Embora o fenobarbital possa ser testado nos casos em que a icterícia se torna mais visível e incômoda, seu efeito é geralmente modesto, já que o problema na Dubin-Johnson não está na metabolização da bilirrubina, e sim na sua eliminação.

O que é a síndrome de Rotor?

A síndrome de Rotor é uma condição genética rara e benigna, muito semelhante à síndrome de Dubin-Johnson, com a qual é frequentemente confundida. Assim como ela, a síndrome de Rotor provoca um aumento da bilirrubina direta (conjugada) no sangue, sem sinais de inflamação ou lesão hepática.

No entanto, apesar das semelhanças clínicas, essas duas doenças têm mecanismos diferentes e algumas particularidades que as distinguem.

Causa da síndrome de Rotor

Na síndrome de Rotor, o fígado consegue conjugar normalmente a bilirrubina indireta — ou seja, a enzima glucuroniltransferase funciona bem. O problema está em outro ponto: na captação e armazenamento da bilirrubina conjugada pelas células do fígado.

A doença é causada por mutações nos genes SLCO1B1 e SLCO1B3, que codificam proteínas responsáveis por transportar diversas substâncias, incluindo a bilirrubina, entre o sangue e o interior dos hepatócitos (as células do fígado). Esses transportadores são chamados OATP1B1 e OATP1B3.

Na ausência dessas proteínas, o fígado perde a capacidade de captar novamente a bilirrubina direta da corrente sanguínea para ser armazenada ou reciclada, já que ela escapa dos hepatócitos para o sangue e não consegue retornar.

Sintomas da síndrome de Rotor

A síndrome de Rotor, assim como a de Dubin-Johnson, é assintomática na maior parte dos casos. O único sinal geralmente observado é uma icterícia discreta e persistente, sem outros sintomas associados. A coloração amarelada costuma ser leve e pode passar despercebida.

Não há dor, febre, alterações digestivas ou qualquer sinal de comprometimento da função do fígado. A condição é descoberta frequentemente por acaso, durante exames de sangue de rotina.

Diagnóstico da síndrome de Rotor

O diagnóstico é feito com base nos exames laboratoriais, que mostram:

Aumento isolado da bilirrubina direta;
Função hepática normal (TGO, TGP, Gama-GT e fosfatase alcalina dentro dos limites);
Ausência de sinais de obstrução biliar ou inflamação hepática.

Em casos duvidosos, pode-se realizar exames complementares, como:

Excreção urinária de coproporfirinas: a análise da excreção urinária de coproporfirinas pode ser útil na diferenciação entre a síndrome de Dubin-Johnson e a síndrome de Rotor, uma vez que há predomínio de coproporfirina tipo I na urina dos pacientes com Dubin-Johnson, enquanto na síndrome de Rotor observa-se predomínio do tipo III.
Análise genética: para confirmação definitiva, se necessário.

Tratamento e prognóstico

Assim como na síndrome de Dubin-Johnson, não há necessidade de tratamento. A síndrome de Rotor não causa complicações, não evolui para doença hepática e não interfere na qualidade ou na expectativa de vida.

Não há necessidade de dieta especial, restrição física ou uso de medicamentos contínuos. A única recomendação é informar o diagnóstico ao médico em casos de investigação de icterícia, para evitar exames e tratamentos desnecessários.

Comparação entre as síndromes de Gilbert, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson e Rotor

Resumindo:

Característica	Síndrome de Gilbert	Crigler-Najjar tipo 1	Crigler-Najjar tipo 2	Dubin-Johnson	Síndrome de Rotor
Tipo de bilirrubina aumentada	Indireta	Indireta	Indireta	Direta	Direta
Gene afetado	UGT1A1	UGT1A1	UGT1A1	ABCC2 (MRP2)	SLCO1B1, SLCO1B3
Atividade da enzima glucuroniltransferase	20–30% do normal	0% (ausente)	~10%	Normal	Normal
Gravidade	Benigna	Grave, risco de kernicterus	Moderada	Benigna	Benigna
Início dos sintomas	Adolescência ou idade adulta	Neonatal (primeiros dias de vida)	Infância ou adolescência	Geralmente infância ou juventude	Infância ou juventude
Nível de bilirrubina total	< 3 mg/dL	> 30–50 mg/dL	6–20 mg/dL	Geralmente < 5 mg/dL	Geralmente < 5 mg/dL
Risco de kernicterus	Não	Alto	Baixo	Não	Não
Função hepática	Normal	Normal	Normal	Normal	Normal
Tratamento	Nenhum necessário	Fototerapia, plasmaférese, transplante hepático	Fenobarbital	Nenhum	Nenhum
Prognóstico	Excelente	Reservado se sem tratamento	Bom	Excelente	Excelente

Referências

Inherited disorders of bilirubin metabolism – Journal of hepatology.
Inherited disorders associated with conjugated hyperbilirubinemia in adults – UpToDate.
Classification and causes of jaundice or asymptomatic hyperbilirubinemia – UpToDate.
Crigler-Najjar syndrome – UpToDate.
Gilbert syndrome – UpToDate.
Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. 10th ed. Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier; 2015.