Miastenia gravis: causas, sintomas e tratamento

O que é miastenia gravis?

A miastenia gravis (MG) é uma doença neuromuscular de origem autoimune, que na sua forma mais comum provoca graus variáveis de cansaço e fraqueza muscular, atingindo preferencialmente os músculos de contração voluntária, tais como os dos braços, pernas, face, olhos e os músculos torácicos responsáveis pela respiração.

A fraqueza muscular associada à miastenia gravis habitualmente agrava-se após atividade física ou quando o paciente está mais cansado, como, por exemplo, ao final do dia. Os sintomas tendem a melhorar com repouso.

A miastenia é uma doença grave, mas que nas últimas décadas tem sido adequadamente controlada com novos esquemas de tratamento, o que tem permitido que a maioria dos pacientes mantenha-se ativo e com qualidade de vida.

Neste artigo explicaremos o que causa a miastenia gravis, quais são os seus sintomas, como é feito o seu diagnóstico e quais são os tratamentos atualmente disponíveis.

Causas

A miastenia gravis é uma doença de origem autoimune provocada por um defeito na transmissão dos impulsos nervosos para os músculos. 

Uma doença autoimune surge quando o nosso sistema imunológico começa a produzir autoanticorpos de forma inapropriada, ou seja, anticorpos que vão atacar e destruir elementos e estruturas saudáveis do nosso próprio organismo (se você quiser se aprofundar no assunto, leia o seguinte artigo: Doença autoimune – Causas, Sintomas e Tratamento).

Na miastenia gravis, o sistema imunológico produz anticorpos que danificam os receptores musculares que recebem os sinais produzidos pelos nervos. Vamos explicar como funciona a interação entre nervos e músculos para que você entenda melhor a origem desta doença.

Como os autoanticorpos provocam a miastenia gravis?

Toda contração muscular que você executa é controlada por impulsos nervosos que se originam no cérebro. Você só consegue levantar o braço, mover a cabeça ou andar, por exemplo, porque o seu cérebro é capaz de enviar impulsos elétricos que viajam pela medula, alcançam os nervos periféricos e chegam até as fibras musculares que precisavam ser ativadas.

Uma pessoa que sofre um traumatismo da coluna e tem uma grave lesão da medula pode deixar de andar porque os sinais elétricos que saem do cérebro já não conseguem mais chegar aos músculos das pernas.

Na miastenia gravis, o problema não ocorre na medula, mas sim lá no final do percurso, quando as fibras nervosas se conectam às fibras musculares. Na verdade, os nervos não se conectam diretamente com o músculo, há um pequeno espaço entre a terminação nervosa e a fibra muscular, que é chamado de junção neuromuscular. Acompanhe a ilustração ao lado para entender melhor.

Quando o impulso nervoso chega à terminação nervosa, ele estimula a liberação de um neurotransmissor chamado acetilcolina. A acetilcolina cai na junção neuromuscular e é captada pelos receptores de acetilcolina presentes no músculo. É a acetilcolina captada na junção neuromuscular que estimula a contração muscular.

A miastenia gravis é uma doença que ocorre quando, por motivos ainda desconhecidos, o sistema imunológico começa a produzir anticorpos contra os receptores de acetilcolina presentes nos músculos. A ação dos autoanticorpos pode levar à destruição ou dano de até 80% destes receptores, o que diminui de forma drástica a capacidade de captação de acetilcolina, principalmente durante o esforço, que é quando o músculo precisa de maiores quantidades do neurotransmissor para funcionar.

Quem está sob maior risco?

A miastenia gravis é uma doença pouco comum, que acomete cerca de 100 a 400 pessoas para cada grupo de 1 milhão de habitantes (0,01 a 0,04% da população).

A miastenia gravis pode ocorrer ambos os sexos, mas ela é mais comum no sexo feminino: a cada 5 pessoas doentes, 3 são mulheres. Além de ser mais comum nas mulheres, a MG também costuma atacar mais cedo neste grupo, geralmente na 3ª década de vida. A idade média de abertura do quadro nas mulheres é de 28 anos.

Já no sexo masculino, a doença é mais comum a partir da 5ª década de vida, sendo 42 anos a idade média de início dos sintomas. Essa diferença de idade na abertura do quadro faz com que, a partir dos 50 anos, a miastenia gravis passe a ser mais comum no sexo masculino.

Recém-nascidos, filhos de mãe com miastenia, podem ter uma forma transitória de MG, chamada miastenia gravis neonatal, que surge como resultado da passagem dos autoanticorpos maternos pela placenta.  Essa forma de MG dura poucas semanas, que é o tempo que o organismo do bebê leva para eliminar os anticorpos maternos doentes. Se for diagnosticado e tratado adequadamente, mais de 90% dos bebês ficam curados e sem sequelas. Raramente, a miastenia gravis em recém-nascidos ocorre por doença do próprio recém-nascido.

Uma série de estudos tem sugerido uma associação da miastenia gravis com outras doenças autoimunes, tais como neuromielite óptica, doenças autoimunes da tiroide, lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide.

Sintomas

A principal característica da miastenia gravis é um quadro de fadiga muscular limitado a determinados grupamentos musculares, que pode ser flutuante, ou seja, com períodos de melhora alternados com fases de agravamento. A fadiga muscular da MG não se manifesta como uma sensação generalizada de cansaço, mas sim como diminuição isolada da força de alguns músculos.

A fraqueza muscular pode variar ao longo do dia, sendo habitualmente pior à noite ou após algum exercício. No início da doença, os sintomas podem estar ausentes ao acordar, surgindo com o avançar do dia. Conforme a doença progride, os períodos livres de sintomas desaparecem. O paciente passa a ter fraqueza a todo momento, eles apenas variam de gravidade ao longo do dia.

Embora a miastenia possa produzir fraqueza em qualquer grupamento muscular de contração voluntária, há certas formas de apresentações que são bastante características, conforme veremos a seguir.

Sintomas oculares

Mais de 50% dos pacientes apresentam sintomas oculares no início da doença, sendo a ptose (queda da pálpebra) e a diplopia (visão dupla) os mais comuns. Entre os pacientes que abrem o quadro com manifestações oculares, metade irá desenvolver doença generalizada dentro de dois anos.

Em cerca de 15% dos casos, o doente apresenta apenas sintomas oculares, não evoluindo para doença generalizada. Esse quadro é chamado de miastenia gravis ocular.

Sintomas da face e do pescoço

Cerca de 15% dos pacientes apresentam sintomas relacionados aos músculos da face e do pescoço, que incluem: disartria (dificuldade de articular palavras e frases), disfagia (dificuldade para engolir), falta de forças para mastigar e perda das expressões faciais.

Fraqueza do pescoço também é comum, fazendo com que o paciente tenha dificuldade de manter a cabeça erguida.

Sintomas dos membros

O acometimento dos membros é comum, mas fraqueza isolada de algum membro ocorre em menos de 5% dos casos. Quando os membros são acometidos, o paciente também costuma ter fraqueza em outros grupamentos musculares do corpo. Fraqueza nos braços e mãos é mais comum que nas pernas.

Sintomas respiratórios

O envolvimento dos músculos respiratórios produz os sintomas mais graves da miastenia gravis. A fraqueza muscular respiratória pode levar à insuficiência respiratória ou até parada respiratória, uma situação grave chamada de crise miastênica.

A crise miastênica pode surgir espontaneamente durante as fases de agravamento dos sintomas ou pode ser precipitada por vários fatores, incluindo cirurgias, traumas, infecções ou medicamentos. Ente os fármacos que podem provocar agravamento da miastenia e um maior risco de crise miastênica, podemos citar:

• Antibióticos: aminoglicosídeos (ex: gentamicina ou neomicina), quinolonas (ex: ciprofloxacino, levofloxacino e norfloxacino), vancomicina, azitromicina e clindamicina.
• Anestésicos que fazem bloqueio muscular.
• Beta-bloqueadores (ex: atenolol, labetalol, metoprolol e propranolol).
• Toxina botulínica (leia: Botox – Uso Cosmético e Terapêutico).
• Cloroquina.
• Quinina.
• Procainamida.
• Magnésio.

Evolução natural da doença

No início da doença, os sintomas costumam ser transitórios, conseguindo o paciente ficar horas, dias ou mesmo semanas assintomático. No entanto, com o passar dos meses, as manifestações tendem a piorar e vão se tornando mais persistentes. Cerca de 80% dos pacientes atingem o pico da doença dentro de 3 anos.

A evolução da miastenia gravis pode ser dividida em três fases:

1. Nos primeiros 3 a 5 anos de doença, há uma fase ativa com flutuações e agravamento progressivo dos sintomas. A maioria das crises miastênicas ocorre nesta fase da doença. Mais da metade das mortes provocadas pela miastenia ocorre nos primeiros anos.
2. A segunda fase é uma fase de estabilização. O paciente mantém os sintomas, mas eles não ficam piores. Agudizações só costumam ocorrer no contexto de infecções, uso de medicamentos que agravam a fraqueza muscular ou alterações na estratégia de tratamento da miastenia, como redução da dose dos medicamentos, por exemplo.
3. Alguns pacientes evoluem para a fase 3, na qual pode ocorrer remissão total da doença, ficando o paciente livre de sintomas com ou sem a necessidade de manter o tratamento medicamentoso.

Diagnóstico

O diagnóstico da miastenia gravis é feito através do exame neurológico, que pode incluir os testes do gelo ou o teste do edrofônio, junto com exames complementares, como a eletroneuromiografia.

Teste do gelo

O teste do gelo pode ser feito naqueles pacientes com queda da pálpebra. Coloca-se um saco de gelo encostado na pálpebra acometida por 2 minutos. O resfriamento do músculo melhora a transmissão neuromuscular, fazendo com que o paciente volte a abrir o olho temporariamente. Esse teste funciona em cerca de 80% dos pacientes.

Teste do edrofônio

O edrofônio é um fármaco com ação anticolinesterásica. Isso significa que ele inibe a degradação da acetilcolina presente na junção neuromuscular, aumentando o tempo que os poucos receptores de acetilcolina ainda presentes no músculo têm para captar o neurotransmissor. O aumento da viabilidade da acetilcolina ajuda o paciente a recuperar transitoriamente a força muscular. A ação do edrofônio, que é administrado por via intravenosa, inicia-se após alguns segundos e dura de 5 a 10 minutos.

O teste do gelo acaba sendo mais utilizado que o do edrofônio, por este último ter um risco maior de efeitos colaterais, como desencadeamento de asma ou de eventos cardíacos.

Sorologia – Doseamento dos autoanticorpos

O diagnóstico sorológico da miastenia gravis é baseado na detecção de autoanticorpos circulantes dirigidos contra componentes da junção neuromuscular. Os dois principais tipos são:

• Anticorpos contra o receptor de acetilcolina (anti-AChR) – são os mais comuns e estão presentes em cerca de 80 a 90% dos pacientes com MG generalizada. Em casos de miastenia ocular pura, a positividade cai para 40 a 50%.
• Anticorpos contra a tirosina quinase muscular específica (anti-MuSK) – menos frequentes, mas clinicamente relevantes, estão presentes em até 40 a 50% dos pacientes com MG generalizada que são negativos para anti-AChR. Em formas oculares puras, esses anticorpos são geralmente ausentes.

Além dos autoanticorpos anti-AChR e anti-MuSK, um terceiro autoanticorpo, o anti-LRP4, pode ser detectado em uma parcela dos pacientes com miastenia gravis soronegativa. Ele está presente em até 10% desses casos, especialmente em formas oculares ou leves da doença.

Apesar de ainda não estar disponível em todos os laboratórios, sua inclusão em painéis diagnósticos avançados vem ajudando na confirmação de MG em pacientes sem os marcadores clássicos.

Cerca de 5% dos pacientes com miastenia gravis não apresentam nenhum desses autoanticorpos detectáveis e são classificados como soronegativos. Nesses casos, o diagnóstico depende mais fortemente da clínica e dos testes eletrofisiológicos. Pacientes soronegativos tendem a apresentar formas mais brandas da doença, muitas vezes restritas aos músculos oculares, embora isso não seja uma regra absoluta.

Tratamento

O tratamento da miastenia gravis é baseado em uma combinação de abordagens que visam tanto o alívio dos sintomas quanto o controle do processo autoimune subjacente. A escolha da terapia depende da gravidade da doença, do subtipo sorológico, da resposta individual aos medicamentos e da presença de comorbidades. Os principais tipos de tratamento incluem:

1. Inibidores da colinesterase

Os inibidores da colinesterase são medicamentos que aumentam a disponibilidade da acetilcolina nas junções neuromusculares, melhorando a transmissão do impulso nervoso para os músculos e, consequentemente, a força muscular.

O principal representante dessa classe é a piridostigmina, que costuma ser administrada por via oral e tem início de ação rápido. Embora seja eficaz em aliviar os sintomas em muitos pacientes, sua resposta é variável — em alguns casos, os efeitos são discretos ou insuficientes.

Esse tipo de medicação atua apenas sobre os sintomas e não modifica o curso da doença, nem interfere no processo autoimune que causa a miastenia.

Efeitos colaterais comuns incluem cólicas abdominais, diarreia, náuseas, salivação excessiva, sudorese aumentada e, em casos de superdosagem, crise colinérgica — uma condição caracterizada por excesso de acetilcolina no organismo, que pode causar fraqueza muscular intensa, sudorese excessiva, salivação, diarreia e até insuficiência respiratória.

2. Imunossupressores

Como a miastenia gravis é uma doença autoimune, os tratamentos mais eficazes a longo prazo são aqueles que reduzem ou modulam a resposta imunológica, diminuindo a produção dos autoanticorpos que atacam os receptores de acetilcolina.

Os imunossupressores podem ser divididos entre os de uso convencional e os biológicos:

Imunossupressores convencionais:

• Prednisona (corticosteroide): geralmente o primeiro imunossupressor utilizado. Pode ser necessário iniciar com doses mais altas e depois fazer redução gradual.
• Azatioprina.
• Micofenolato mofetil.
• Ciclosporina.
• Ciclofosfamida.

Esses medicamentos são eficazes, mas atuam de forma ampla no sistema imunológico, o que pode aumentar o risco de infecções, alterações hepáticas, hematológicas e efeitos colaterais sistêmicos.

Imunobiológicos (terapias-alvo):

• Rituximabe: anticorpo monoclonal anti-CD20, eficaz especialmente em pacientes com anticorpos anti-MuSK e formas refratárias da doença.
• Eculizumabe: anticorpo monoclonal que inibe o componente C5 do sistema complemento. Indicado para pacientes com MG generalizada positiva para anticorpos anti-AChR e refratária aos tratamentos convencionais. Mostrou benefícios importantes em ensaios clínicos, mas tem custo elevado e requer vacinação prévia contra meningococo devido ao risco de infecção grave.

Outros agentes em estudo ou uso mais recente incluem ravulizumabe (com ação prolongada) e zilucoplan, um inibidor subcutâneo do complemento C5.

A tendência atual é uma terapia mais personalizada, baseada no subtipo de autoanticorpo presente (anti-AChR, anti-MuSK, anti-LRP4), gravidade clínica e resposta aos medicamentos.

3. Tratamento da crise miastênica

A crise miastênica é uma emergência médica caracterizada por fraqueza muscular grave, especialmente dos músculos respiratórios, que pode levar à insuficiência respiratória. Nesses casos, é necessário hospitalização imediata, frequentemente com suporte ventilatório.

As duas principais terapias de ação rápida são:

• Plasmaférese: remove diretamente os autoanticorpos circulantes.
• Imunoglobulina intravenosa (IVIg): modula a resposta imunológica de forma rápida e eficaz.

A escolha entre uma ou outra depende da gravidade da crise, comorbidades, disponibilidade e experiência do centro hospitalar. Ambas têm efeitos transitórios, sendo utilizadas como tratamento de resgate até que os imunossupressores tenham tempo para agir.

4. Timectomia (remoção do timo)

A timectomia, cirurgia para remoção do timo, é indicada principalmente em duas situações:

1. Presença de timoma, um tumor benigno ou maligno do timo, que ocorre em cerca de 10% a 15% dos pacientes com MG.
2. Pacientes com miastenia gravis generalizada, positiva para anticorpos anti-AChR, sem timoma, geralmente com idade entre 18 e 60 anos.

Estudos recentes mostraram que a timectomia pode reduzir significativamente a gravidade da doença, a necessidade de medicamentos imunossupressores e a frequência de exacerbações, mesmo na ausência de timoma.

Embora nem todos os pacientes entrem em remissão completa, a melhora sintomática pode ser duradoura. A eficácia da timectomia tende a ser maior quando realizada nos primeiros anos após o diagnóstico.

Prognóstico e qualidade de vida

Com o tratamento adequado, a maioria dos pacientes com miastenia gravis apresenta melhora significativa dos sintomas e consegue manter uma vida normal ou quase normal. Em muitos casos, pode-se alcançar remissão parcial ou completa, com redução ou mesmo interrupção dos medicamentos.

No entanto, a doença pode apresentar flutuações e períodos de agravamento, exigindo acompanhamento contínuo com neurologista.

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Referências

• Clinical manifestations of myasthenia gravis – UpToDate.
• Diagnosis of myasthenia gravis – UpToDate.
• Pathogenesis of myasthenia gravis – UpToDate.
• Overview of the treatment of myasthenia gravis – UpToDate.
• Myasthenia Gravis – Review Article – The New England Journal of Medicine.
• Myasthenia Gravis – Medscape.
• Myasthenia Gravis Fact Sheet – National Institute of Neurological Disorders and Stroke
• Randomized Trial of Thymectomy in Myasthenia Gravis – The New England Journal of Medicine.
• Jameson JL, et al., eds. Myasthenia gravis and other diseases of the neuromuscular junction. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 20th ed. New York, N.Y.: The McGraw-Hill Companies; 2018.
• Simon RP, et al. Motor disorders. In: Clinical Neurology. 10th ed. New York, N.Y.: McGraw-Hill Education; 2018.

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